公元251年,太尉王凌起兵讨伐司马懿,而诸葛诞曾被任命为镇东将军,总督扬州军事,参与镇压。公元252年,曹魏与孙吴的东兴之战,东吴的诸葛恪、丁奉表现神勇,曹魏方面的司马师、毌丘俭、诸葛诞等人大败。公元254年,司马师联合公卿大臣,废黜曹芳,立曹髦为帝。公元255年,毌丘俭与文钦(文鸯之父)在寿春起兵,讨伐司马师。
文钦曾经派出使者联络诸葛诞,约其共同举事,但诸葛诞本身就与文钦不和,就斩杀使者,宣布了二人的造反罪名。在司马师镇压叛乱时,诸葛诞曾带兵往救寿春,此后毌丘俭弃城逃亡(途中被杀)、文钦投降东吴,而诸葛诞率先占据了寿春城。因此大功,诸葛诞被司马师封为高平侯,官拜征东大将军,可谓红极一时。必须阐明一点,诸葛诞虽然参与了镇压毌丘俭等人,但他并非司马氏的走狗,只是不愿意趟浑水而已,更不敢造反,但迫于上封差遣,不得已而为之。
公元256年,司马昭总揽朝政,权势更甚于其兄司马师。司马昭派出长史贾充,到淮南试探诸葛诞的态度。贾充是贾逵的儿子,而贾逵是曹家的三朝元老,对曹氏忠心耿耿(比如拥护曹丕、斥退曹彰,稳定了内政局面),但贾充却是司马昭的亲信,甘心为司马家族卖命,甚至各种阿谀逢迎。贾充对诸葛诞说,满朝文武都希望皇帝禅让给司马公,您是什么态度呢?诸葛诞本来就对司马昭的专权不满,闻听此言后,瞬间变脸,毫不留情地反问道,你还是贾逵的儿子吗?怎么能够说出这种话来呢?如果皇帝在洛阳有难,我会拼死护驾!司马昭得知诸葛诞的态度后,开始对其严加防范,而诸葛诞此后也开始深感自危,于是开始在淮南当地收买人心,甚至收养数千死士,以备不时之需。
公元257年,司马昭终于要对诸葛诞下手了,下诏升他为司空,让他入朝任职。明眼人都知道,这是赤裸裸地架空和剥夺军权。诸葛诞恐惧之下,知道入朝任职将面临着什么,于是直接谋反了,他做了三件事:杀死了扬州刺史乐綝(乐进之子);征集了一年了粮食准备在寿春据守;请求东吴出兵支援。但诸葛诞不是司马昭、钟会等人的对手,在抗争了大半年后,寿春城被重重包围,诸葛诞逐渐陷入了苦战。
此后诸葛诞处理失当,导致军心涣散,其麾下的部将有人出城投降,而东吴援军中也有两位将领和数千兵士投降,这让整个寿春城陷入了恐慌。公元258年春天,诸葛诞在寿春城内坚持不住了,因为粮食基本快要见底了,于是和文钦(东吴派来的援军)等人一起突围,可惜被打到焦头烂额,只好退回城中残喘。在这个节骨眼上,文钦向诸葛诞请求分拨军粮,诸葛诞大怒,自己还吃不饱呢,哪有多余的米粮分给你们东吴兵呢?二人本就有很大嫌隙,在闹僵之后,诸葛诞竟然将文钦杀死了。